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Les vieux médicaments pourraient révéler une nouvelle façon d’attaquer le coronavirus

“Il est beaucoup plus important d’identifier ce médicament fonctionne, car en fin de compte, vous ne voulez pas aller aveuglément dans un essai humain ou même dans une expérience animale », explique Jason Kindrachuk, microbiologiste à l’Université de l’Alberta qui n’est pas impliqué dans la recherche. L’approche n’est en aucun cas une garantie, mais c’est un bon moyen de générer des pistes que les chercheurs peuvent étudier plus en profondeur. «Toutes ces informations sont incroyablement utiles», dit-il.

La nouvelle recherche dirigée par l’UCSF adopte une approche légèrement différente. Cette fois, ils ont mesuré les changements dans une activité appelée phosphorylation, qui joue un rôle dans les processus cellulaires en marche et en arrêt: tout, de la façon dont la cellule se développe, se divise et meurt jusqu’à, oui, comment elle développe des filopodes. L’activité est gérée par un type de protéine appelé kinases. Les chercheurs ont infecté des cellules de singes verts africains, connus pour leur grande sensibilité au SARS-CoV-2, et, en utilisant la spectronomie de masse, ont examiné comment la phosphorylation a changé au fil du temps. Ils ont ensuite cartographié l’activité à des kinases analogues dans les cellules humaines, trouvant des changements substantiels dans 49 d’entre elles.

Certaines des voies affectées semblaient intuitives, inhibant les processus cellulaires comme la division et l’apoptose, ou la mort cellulaire. «C’est un instantané sympa», explique Julia Schaletzky, chercheuse en découverte de médicaments à UC Berkeley qui n’était pas impliquée dans l’étude. «Le virus veut juste s’assurer que la cellule commence à fonctionner pour vous, le virus, dès que possible. Il laisse tomber tout sauf pour faire plus de particules. “

La tâche suivante consistait à trouver des médicaments qui bloquent les kinases qui se comportent mal. “Ce qui est si génial, c’est qu’il y a tellement de médicaments différents qui agissent contre eux”, dit Krogan. Bon nombre des candidats de l’équipe étaient des médicaments contre le cancer, conçus pour réprimer les processus cellulaires détraqués. Pour les obtenir, Krogan s’est tourné vers un collègue de l’UCSF, le chimiste Brian Shoichet. «Vous allez dans son congélateur et vous pouvez trouver un inhibiteur pour n’importe quelle kinase. Et s’il ne l’a pas, il sait comment l’obtenir », dit-il.

Des collaborateurs à Paris et à New York ont ​​ensuite testé 68 composés connus pour inhiber les kinases, à la recherche de ceux qui pourraient éliminer le virus à une dose qui n’a pas également tué les cellules de singe. À cet égard, la plupart n’ont pas réussi. Mais six ou sept des composés, dit Krogan, étaient particulièrement prometteurs, y compris une poignée qui était «plus puissante que le remdesivir», qu’ils ont utilisée comme contrôle.

Parmi eux se trouvait un composé appelé silmitasertib, qui inhibe une kinase appelée CK2, et est actuellement testé comme médicament contre le cancer. Les chercheurs l’avaient déjà identifié dans leur La nature étude basée sur les interactions protéiques. Et au cours de cette recherche, ils ont également noté des structures intéressantes émanant des cellules infectées. Ils se sont tournés vers encore plus de collaborateurs – cette fois à l’Université de Fribourg en Allemagne et aux Rocky Mountain Labs au Montana – pour imager plus en détail les cellules infectées à l’aide de microscopes électroniques. C’est à ce moment-là qu’ils ont trouvé ces filopodes inhabituellement grêles, ainsi que des grappes de virus et de CK2.

“C’est excitant mais préliminaire”, explique Jenny Gallop, biochimiste à l’Université de Cambridge qui étudie la filopode. Avec son propre laboratoire fermé temporairement en raison de la pandémie, elle avait parcouru Internet pour trouver des signes que les filopodes pourraient jouer un rôle dans le SRAS-CoV-2. Elle avait des raisons de soupçonner qu’ils le pourraient. Des virus, dont Marburg et Ebola, ont été trouvés pour détourner les filopodes, les forçant à se développer plus longtemps, à se ramifier et à transporter des particules virales vers leurs voisins. Le mécanisme est particulièrement bien étudié dans un autre virus appelé vaccinia, note-t-elle, où la recherche a suggéré qu’il joue un rôle dans la «sur-propagation» du virus d’une cellule à d’autres.

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La difficulté, dit Gallop, est que l’imagerie de minuscules filopodes est un processus ardu. Le niveau de détail que les chercheurs ont géré en peu de temps n’est pas une mince affaire, mais plus d’expérimentation et d’imagination sont nécessaires pour confirmer si les chercheurs ont identifié le bon mécanisme. CK2 est une kinase importante qui joue un rôle dans de nombreux processus cellulaires, note-t-elle; de plus, d’autres kinases ont un rôle dans le développement des filopodes. Une prochaine étape logique pour raffermir le lien serait de voir si le silmitasertib, en tant qu’inhibiteur de CK2, limite réellement la croissance des filopodes dans les cellules infectées.